Инфицирующие позвоночных владельцев вирусы, чтоб плодиться и перебегать к новеньким обладателям, должны преодолевать антивирусный ответ, опосредованный интерферонами (ИФН). Непростая регуляция ИФН-ответа дозволяет вирусам противодействовать интерферонам на нескольких уровнях. Тем не наименее, ни одна стратегия не является идеальной, потому вирусы употребляют несколько выработанных ими методов ослабления защиты владельцев. Данный обзор, посвящённый механизмам вирусного противодействия интерферонам, обхватывает не все стратегии, с помощью которых вирусы дезорганизуют ИФН-ответ, а лишь 10 более распространённых. Примеры взяты из статей, размещенных в Cell Host & Microbe за крайние 10 лет. Взаимодействия вируса и владельца, связанные с индукцией интерферонов и уклонением от их действия, представляют плодотворную область исследовательских работ, потому что регулирующих ИФН-ответ товаров владельца и вируса весьма много. В итоге хозяева и их патогены движутся в замудренном танце, стремясь придти к хорошему балансу репликации вирусов, заболевания владельцев и выживания.
Введение
Опосля открытия интерферонов было установлено, что они — самые принципиальные врождённые антивирусные цитокины позвоночных. Практически все клеточки крайних реагируют на действие интерферонов, быстро индуцируя сложную транскрипционную программку, которая включает наиболее 300 ИФН-стимулированных генов (ИСГ), делающих клеточки невосприимчивыми к вирусной репликации. Не считая того, большая часть клеток способно реагировать на вирусную заразу, секретируя интерфероны, предупреждая примыкающие клеточки и подавляя распространение вирусов. Тем не наименее, есть особенные типы клеток, такие как плазмоцитоидные дендритные клеточки (пДК) и провоспалительные моноциты, чья специализация — создавать в ответ на вирусное действие большее количество интерферонов, чем остальные типы клеток. По рецепторам, на которые действуют интерфероны, их можно систематизировать на три типа. Интерфероны типа I — это, основным образом, ИФН-α и ИФН-β, они передают сигналы через сенсоры ИФН типа I (IFNAR). Интерфероны типа II, либо ИФН-γ, производимые, в основном, иммунными клеточками, передают сигналы через сенсоры ИФН-γ, и, хотя эти ИФН владеют способностью конкретно проявлять антивирусную активность, их главная роль заключается в формировании адаптивного иммунного ответа. Активность интерферонов типа III, либо ИФН-λ, подобна активности интерферонов типа I, но экспрессия рецепторов ИФН типа III не осуществляется везде: для неё требуются клеточки определённых типов, к примеру, эпителиальные. В данном обзоре для большей простоты мы будем употреблять для обозначения ИФН-α/β термин «ИФН».
ИФН отвечают за элиминацию почти всех вирусов, которые, если их не устранять, окажутся патогенными. К примеру, было показано, что в отсутствие STAT1, критически принципиального транскрипционного фактора, нужного для активации транскрипции ИФН-стимулированных антивирусных генов, как мыши, так и люди стают весьма восприимчивыми к вирусным инфекциям (Dupuis et al., 2003, Durbin et al., 1996). Тем не наименее, огромное количество вирусов способно инфицировать позвоночных хоть какого вида, невзирая на наличие интактного ИФН-ответа. Выживание владельца в критериях вирусной атаки зависит от надёжности системы ИФН, а выживание вирусов — от их возможности плодиться и распространяться в теле владельца, что, в свою очередь, просит наличия у их устройств уклонения от ИФН-реакции владельца либо сведения её на нет. Коэволюция вирусов и владельцев в ходе их борьбы сформировала изощрённую и сложную сеть взаимодействий меж регулирующими ИФН-ответ факторами владельца и подавляющими его факторами вирусов. Эти взаимодействия — итог того, что, по аналогии с соревнованием сверхдержав во время «прохладной войны», часто именуют «гонкой вооружений» меж вирусами и хозяевами. В ней нужно достигнуть баланса, так как полное ингибирование вирусами антивирусной защиты владельца означало бы элиминацию владельца и, как следствие, элиминацию самих вирусов.
Неконтролируемый ИФН-ответ ведёт к патологическим последствиям, таковым как аутоиммунные нарушения и иммунопатология. Напротив, слабенький и неэффективный ИФН-ответ делает владельца наиболее восприимчивым к тяжёлым вирусным болезням. В ходе эволюции хозяева, чтоб ИФН-ответ был равновесным, разрабатывали всё наиболее и наиболее сложные регуляторные механизмы. А вирусы разрабатывали различные методы ослабления ИФН-ответа владельца путём вмешательства в работу регуляторов данной реакции либо уклонения от её действия. Методы, которыми вирусы противодействуют системе ИФН владельца, многообразны и представляют собой критичные детерминанты вирулентности. Этот непростой танец вирусов и владельцев, смысл которого — регулирование ИФН-ответа, — очень плодотворная область исследовательских работ, ибо тут добываются факты, нужные для разработки вакцин и антивирусных препаратов. Логично, что за годы существования журнальчик Cell Host & Microbe расположил на собственных страничках огромное количество исследовательских статей, расширяющих познания о том, как вирусы уклоняются от действия системы ИФН. В ознаменование десятой годовщины журнальчика я рассмотрю 10 разных стратегий, разработанных вирусами для преодоления ИФН-реакции владельца, сопровождая их описание примерами из уникальных исследовательских статей, размещенных в Cell Host & Microbe. Принципиально отметить, что ни один из приведённых образцов не следует разглядывать как единственный механизм, с помощью которого вирусы либо их продукты противодействуют системе ИФН, так как весьма нередко вирусные антагонисты ИФН являются функциональными и ингибируют опосредованный ИФН антивирусный ответ, используя пару шажков.
Стратегия 1. Сокрытие вирусного генома
Индукция системы ИФН начинается с выявления вирусной инфекции (Термин означает различные виды взаимодействия чужеродных микроорганизмов с организмом человека) клеточками. Так как вирусные составляющие состоят из клеточных, отделить вирусные причины от клеточных весьма тяжело. Хозяева решили эту делему, используя сложные антивирусные детекторы, которые учитывают как специальные структурные индивидуальности вирусных геномов, так и их размещение в клеточках. Набор детекторов толл-подобных рецепторов (TLR) TLR3, TLR7, TLR8 и TLR9 сканирует внеклеточное и эндосомальное место, чтоб, найдя РНК (Рибонуклеиновая кислота — одна из трёх основных макромолекул (две другие — ДНК и белки), которые содержатся в клетках всех живых организмов) и ДНК (Дезоксирибонуклеиновая кислота — макромолекула, обеспечивающая хранение, передачу из поколения в поколение и реализацию генетической программы развития и функционирования живых организмов), распознать вирусные геномы из лизированных за пределами клеток вирусных частиц и инициировать сигнальный каскад, ведущий к секреции ИФН и остальных провоспалительных молекул (Kawai and Akira, 2006). Толл-подобные сенсоры, но, только отчасти разъясняют определение вирусов, потому что почти все типы клеток не экспрессируют TLR и всё же реагируют на вирусную заразу, продуцируя ИФН. Хотя описано огромное количество внутриклеточных детекторов вирусных товаров и вызываемых вирусами био действий, в качестве главных устройств обнаружения внутриклеточной вирусной инфекции (Термин означает различные виды взаимодействия чужеродных микроорганизмов с организмом человека) выделены два типа детекторов: RIG-I-подобные сенсоры (RIG-I, MDA5 и LGP2) и cGAS. Они все занимаются поиском вирусных геномов в цитоплазме (Рис. 1). RIG-I распознаёт трифосфат и дифосфат на конце стебля дцРНК — отличительный признак вирусных РНК (Рибонуклеиновая кислота — одна из трёх основных макромолекул (две другие — ДНК и белки), которые содержатся в клетках всех живых организмов) большинства РНК (Рибонуклеиновая кислота — одна из трёх основных макромолекул (две другие — ДНК и белки), которые содержатся в клетках всех живых организмов)-содержащих вирусов (Pichlmair et al., 2006). MDA5 выискивает длинноватые дцРНК, которые, как считают, являются репликативными интермедиатами для почти всех РНК (Рибонуклеиновая кислота — одна из трёх основных макромолекул (две другие — ДНК и белки), которые содержатся в клетках всех живых организмов)-вирусов (Kato et al., 2006). LGP2 представляет собой белок, структурно связанный как с RIG-I, так и с MDA5. Он, по-видимому, является кофактором в распознавании вирусной РНК (Рибонуклеиновая кислота — одна из трёх основных макромолекул (две другие — ДНК и белки), которые содержатся в клетках всех живых организмов) средством не выясненного до конца механизма, который, быстрее всего, включает в себя создание критерий для наиболее лёгкого действия RIG-I либо MDA5 на вирусную РНК (Рибонуклеиновая кислота — одна из трёх основных макромолекул (две другие — ДНК и белки), которые содержатся в клетках всех живых организмов) (Venkataraman et al., 2007). В случае с ДНК (Дезоксирибонуклеиновая кислота — макромолекула, обеспечивающая хранение, передачу из поколения в поколение и реализацию генетической программы развития и функционирования живых организмов)-содержащими вирусами триггер для индукции ИФН — наличие цитоплазматической ДНК (Дезоксирибонуклеиновая кислота — макромолекула, обеспечивающая хранение, передачу из поколения в поколение и реализацию генетической программы развития и функционирования живых организмов), связанной с порождаемой этими вирусами заразой. В частности, клеточный детектор cGAS, связавшись с цитоплазматической ДНК (Дезоксирибонуклеиновая кислота — макромолекула, обеспечивающая хранение, передачу из поколения в поколение и реализацию генетической программы развития и функционирования живых организмов), активизируется и генерирует динуклеотид cGAMP, который провоцирует индуцирующий ИФН каскад (Li et al., 2013b).
Вирусным геномам РНК (Рибонуклеиновая кислота — одна из трёх основных макромолекул (две другие — ДНК и белки), которые содержатся в клетках всех живых организмов) и ДНК (Дезоксирибонуклеиновая кислота — макромолекула, обеспечивающая хранение, передачу из поколения в поколение и реализацию генетической программы развития и функционирования живых организмов) необходимо просочиться в цитоплазму, и, оказавшись там, они попадают в зону чувствительности вышеуказанных цитоплазматических детекторов РНК (Рибонуклеиновая кислота — одна из трёх основных макромолекул (две другие — ДНК и белки), которые содержатся в клетках всех живых организмов) и ДНК (Дезоксирибонуклеиновая кислота — макромолекула, обеспечивающая хранение, передачу из поколения в поколение и реализацию генетической программы развития и функционирования живых организмов). Но вирусы разработали стратегии, дозволяющие избежать обнаружения вирусных нуклеиновых кислот цитоплазматическими детекторами. Для размножения в цитоплазме вирусы делают компартментализированные структуры, которые индуцируются при инфицировании клеточки и обособляются от остального места цитоплазмы. К примеру, РНК (Рибонуклеиновая кислота — одна из трёх основных макромолекул (две другие — ДНК и белки), которые содержатся в клетках всех живых организмов)-вирусы с положительной цепью генерируют мембранные сети, где их геномы реплицируются и продуцируют мРНК (Miller, Krijnse-Locker, 2008). Цитоплазматические ДНК (Дезоксирибонуклеиновая кислота — макромолекула, обеспечивающая хранение, передачу из поколения в поколение и реализацию генетической программы развития и функционирования живых организмов)-содержащие вирусы коровьей оспы и почти все РНК (Рибонуклеиновая кислота — одна из трёх основных макромолекул (две другие — ДНК и белки), которые содержатся в клетках всех живых организмов)-содержащие вирусы с отрицательной цепью генерируют белковые цитоплазматические вирусные фабрики, которые, возможно, нейтрализуют действие клеточных детекторов нуклеиновых кислот. Два РНК (Рибонуклеиновая кислота — одна из трёх основных макромолекул (две другие — ДНК и белки), которые содержатся в клетках всех живых организмов)-вируса с отрицательной цепью, вирусы гриппа и заболевания Борна, ретровирусы и большая часть ДНК (Дезоксирибонуклеиновая кислота — макромолекула, обеспечивающая хранение, передачу из поколения в поколение и реализацию генетической программы развития и функционирования живых организмов)-вирусов реплицируются в ядрах вдалеке от цитоплазматических детекторов ДНК (Дезоксирибонуклеиновая кислота — макромолекула, обеспечивающая хранение, передачу из поколения в поколение и реализацию генетической программы развития и функционирования живых организмов) и РНК (Рибонуклеиновая кислота — одна из трёх основных макромолекул (две другие — ДНК и белки), которые содержатся в клетках всех живых организмов). Тем не наименее, полный уход вирусных нуклеиновых кислот из цитоплазмы маловероятен, потому, чтоб избежать обнаружения, почти все вирусы разработали доп механизмы.
В статье Weber et al. (2015), размещенной в Cell Host & Microbe в 2015 году, показано, что, хотя RIG-I и владеет способностью распознавать 5′-трифосфат (5′-triP) РНК (Рибонуклеиновая кислота — одна из трёх основных макромолекул (две другие — ДНК и белки), которые содержатся в клетках всех живых организмов)-генома вируса гриппа, перемещаясь при инфицировании клеточки в её ядро, инкапсидация вирусной РНК (Рибонуклеиновая кислота — одна из трёх основных макромолекул (две другие — ДНК и белки), которые содержатся в клетках всех живых организмов) с помощью вирусных нуклеопротеинов и полимеразы предутверждает связывание RIG-I и его следующую активацию (Рис. 1). Мутации в вирусной полимеразе, связанные с непостоянностью нуклеокапсида, делают вирусную РНК (Рибонуклеиновая кислота — одна из трёх основных макромолекул (две другие — ДНК и белки), которые содержатся в клетках всех живых организмов) доступной для определения RIG-I (Weber et al., 2015). По-видимому, инкапсидация генома дозволяет и почти всем остальным РНК (Рибонуклеиновая кислота — одна из трёх основных макромолекул (две другие — ДНК и белки), которые содержатся в клетках всех живых организмов)-вирусам с отрицательной цепью избегать определения RIG-I. Не считая того, некие РНК (Рибонуклеиновая кислота — одна из трёх основных макромолекул (две другие — ДНК и белки), которые содержатся в клетках всех живых организмов)-вирусы разработали стратегии модификации 5′-triP собственных вирусных РНК (Рибонуклеиновая кислота — одна из трёх основных макромолекул (две другие — ДНК и белки), которые содержатся в клетках всех живых организмов) с помощью расщепления (Habjan et al., 2008), ковалентного присоединения вирусного белка (Goodfellow, 2011) либо имитации клеточных мРНК средством кэпирования и метилирования 5′-концов вирусных РНК (Рибонуклеиновая кислота — одна из трёх основных макромолекул (две другие — ДНК и белки), которые содержатся в клетках всех живых организмов) (Daffis et al., 2010). Наиболее того, почти все вирусы кодируют дцРНК-связывающие белки (примеры: NS1 вирусов гриппа, E3L вируса коровьей оспы, VP35 вируса Эбола, σ3 реовирусов, NSs буньявирусов и US11 герпесвирусов), что, как подразумевают, изолирует вирусную дцРНК от клеточных дцРНК-сенсоров (Versteeg, García-Sastre, 2010). В согласовании с данной догадкой, введение мутаций в вирусные дцРНК-связывающие белки приводит к возникновению вирусных мутантов, которые индуцируют больше ИФН и/либо наиболее чувствительны к действию ИФН. ДНК (Дезоксирибонуклеиновая кислота — макромолекула, обеспечивающая хранение, передачу из поколения в поколение и реализацию генетической программы развития и функционирования живых организмов)-вирусы также активируют РНК (Рибонуклеиновая кислота — одна из трёх основных макромолекул (две другие — ДНК и белки), которые содержатся в клетках всех живых организмов)-сенсоры, содействуя двунаправленной транскрипции, которая приводит к образованию цитоплазматической дцРНК. В статье Liu et al. (2015), размещенной в Cell Host & Microbe в 2015 году, показано, что поксвирусы предупреждают скопление вирусной дцРНК, используя свои декэпирующие ферменты для облегчения ферментативной деградации дцРНК (Рис. 1).
Стратегия 2. Угнетение взаимодействия с главными индукторами ИФН-ответа владельца
Опосля активации клеточные детекторы вирусной инфекции (Термин означает различные виды взаимодействия чужеродных микроорганизмов с организмом человека) инициируют сигнальный каскад, вызывающий транскрипционную индукцию ИФН. В этих сигнальных событиях участвует огромное количество клеточных адапторных молекул, регуляторных ферментов и причин транскрипции, в частности регуляторные причины транскрипции ИФН (IRF). Почти все IRF являются мишенями для прямого угнетения вирусными продуктами, которые связываются с ними и препятствуют их функционированию (Рис. 1). Подобная картина наблюдается при содействии секретируемого ИФН с его сенсором. Оно запускает фосфорилирование и активацию причин транскрипции STAT, которые содействуют экспрессии ИФН-стимулированных генов (ИСГ) и созданию антивирусного состояния (Рис. 2). Вирусы разработали стратегии, дозволяющие избегать действия ИФН путём предотвращения связывания вирусных товаров с клеточными детекторами, а также путём инактивации клеточных причин, которые позже участвуют в передаче сигнала ИФН либо в разработке антивирусного состояния. Эта пролиферация вирусных стратегий, направленных на определенные клеточные причины, вступающие в действие опосля цитоплазматических детекторов вирусной активности, — иллюстрация того, что вирусам в дополнение к предотвращению их обнаружения нужно ингибировать ИФН-ответ. В неких вариантах взаимодействие вирусного продукта с белком владельца, участвующим в ИФН-ответе, приводит к изменениям в фосфорилировании либо убиквитинировании, к расщеплению либо деградации, но эти специальные ингибирующие активности будут рассмотрены при описании остальных стратегий.
Набросок 2. Примеры вирусных стратегий ингибирования ИФН-сигналов.
Сигнальный путь ИФН показан зелёными стрелками. Пути вирусного противодействия представлены чёрными линиями и стрелками. Числа указывают на определенные стратегии, описанные в тексте.
Потому что, по сопоставлению с РНК (Рибонуклеиновая кислота — одна из трёх основных макромолекул (две другие — ДНК и белки), которые содержатся в клетках всех живых организмов)-вирусами, у почти всех ДНК (Дезоксирибонуклеиновая кислота — макромолекула, обеспечивающая хранение, передачу из поколения в поколение и реализацию генетической программы развития и функционирования живых организмов)-вирусов, таковых как герпесвирусы, способность кодировать несколько выше, эта группа вирусов шифрует большущее количество вирусных белков, которые, взаимодействуя с клеточными белками на разных стадиях ИФН-ответа, замыкают сигнальные пути. К примеру, в статье Wu et al. (2015) (размещена в Cell Host & Microbe в 2015 году) описано прямое ингибирование герпесвирусом ДНК (Дезоксирибонуклеиновая кислота — макромолекула, обеспечивающая хранение, передачу из поколения в поколение и реализацию генетической программы развития и функционирования живых организмов)-сенсора cGAS: белок ORF52 герпесвируса, ассоциированного с саркомой Капоши, (KSHV) конкретно ингибирует ферментативную активность cGAS и таковым образом предутверждает образование сигнальной молекулы cGAMP, связываясь как с cGAS, так и с ДНК (Дезоксирибонуклеиновая кислота — макромолекула, обеспечивающая хранение, передачу из поколения в поколение и реализацию генетической программы развития и функционирования живых организмов) (Рис. 1). Схожая картина — ингибирование герпесвирусами локализованного в ЭПР клеточного фактора STING, который вступает в действие сходу опосля cGAS и связывается с cGAMP, чтоб работать в качестве активной сигнальной платформы для индукции ИФН (Chen et al., 2016), — дана и в статье Fu et al. (2017) — ещё одной публикации Cell Host & Microbe. В этом случае белок тегумента UL82 людского цитомегаловируса (HCMV) связывается со STING и предутверждает его перемещение от ЭПР к перинуклеарной мембране. Вприбавок UL82 предутверждает взаимодействие STING с TBK1 и IRF3, которые нужны для сигнального функционирования cGAMP (Рис. 1). Конкретное связывание другого белка HCMV, pUL83, с иной молекулой ДНК (Дезоксирибонуклеиновая кислота — макромолекула, обеспечивающая хранение, передачу из поколения в поколение и реализацию генетической программы развития и функционирования живых организмов)-сенсора, IFI16, описано в статье Li et al. (2013a), размещенной Cell Host & Microbe в 2013 году. В совокупы эти данные молвят о большенном количестве путей сенсорного реагирования на нуклеиновые кислоты, которые должны преодолевать вирусы (Рис. 1). Не считая того, в среде РНК (Рибонуклеиновая кислота — одна из трёх основных макромолекул (две другие — ДНК и белки), которые содержатся в клетках всех живых организмов)-вирусов масса разных вирусных белков, которые связываются с членами RIG-I-подобных рецепторов и ингибируют их, — к примеру белки Z аренавирусов (Fan et al., 2010) и V парамиксовирусов (Andrejeva et al., 2004), — либо с подключающимся позднее адапторным митохондриальным белком MAVS, — к примеру, белок PB1-F2 вируса гриппа (Varga et al., 2012). Увлекательный механизм ингибирования вирусами RIG-I описан в статье Luthra et al. (2013) (размещена Cell Host & Microbe в 2013 году): белок VP35 вируса Эбола связывается с белком PACT — клеточным дцРНК-связывающим белком, нужным для активации RIG-I (Рис. 1).
Опосля активации сигнальные платформы STING (ДНК (Дезоксирибонуклеиновая кислота — макромолекула, обеспечивающая хранение, передачу из поколения в поколение и реализацию генетической программы развития и функционирования живых организмов)-сенсинг) и MAVS (РНК (Рибонуклеиновая кислота — одна из трёх основных макромолекул (две другие — ДНК и белки), которые содержатся в клетках всех живых организмов)-сенсинг) рекрутируют бессчетные киназы, убиквитин-лигазы и адапторы, что приводит к фосфорилированию и активации латентных транскрипционных причин, участвующих в активации промоторов ИФН (Рис. 1). Из этих транскрипционных причин IRF, в особенности IRF3 и IRF7, являются критичными для индукции ИФН (Honda et al., 2005, Sato et al., 1998). Не считая того, IRF7 нужен и для индукции ИФН при активации TLR. С учётом этих фактов логично, что IRF являются теми факторами владельца, которые кодируемые вирусами антагонисты ИФН стремятся ингибировать. Для примера можно взять статью Hwang et al. (2009) (размещена в Cell Host & Microbe в 2009 году), где описано, как белок ORF36 мышиного гамма-герпесвируса связывается в ядре с активированным IRF3 и предутверждает его взаимодействие с транскрипционными кофакторами, вызывающее синтез мРНК ИФН (Рис. 1). Любопытно, что мутантный вирус, у которого отсутствует этот ингибирующий IRF3 фактор, при инфецировании не лишь индуцирует больше ИФН, но ещё и вызывает недостаточно устойчивую заразу, что показывает на прямую связь меж ингибированием герпесвирусами ИФН-ответа и их способностью стабильно заражать (Hwang et al., 2009).
STAT1 и STAT2 вместе с IRF9 представляют собой принципиальные транскрипционные причины, опосредующие ИФН-сигналы и ИФН-индуцированную экспрессию ИСГ (Рис. 2). Их главная функция в осуществлении деяния ИФН опять проявляется в том, что они входят в число первоочередных целей, которые необходимо поразить вирусам, противодействуя ИФН. Пример того, как STAT2 оказался мишенью вирусного антагониста ИФН, даётся в статье Laurent-Rolle et al. (2014) (размещена Cell Host & Microbe в 2014 году). Белок NS5 вируса жёлтой лихорадки, говорится в данной статье, связывается со STAT2 при действии ИФН, предотвращая связывание этого транскрипционного фактора с ИФН-чувствительными промоторными элементами ИСГ и ингибируя антивирусное действие ИФН (Рис. 2). Зависящее от связывания ингибирование STAT1 и STAT2 наблюдалось и у остальных вирусных белков, шифруемых различными вирусами, к примеру у белков V и W парамиксовирусов (Rodriguez et al., 2002, Shaw et al., 2004), Р вируса бешенства (Vidy et al., 2005), С6 вируса коровьей оспы (Stuart et al., 2016) и остальных.
Стратегия 3. Регулирование событий фосфорилирования
Активация транскрипционных причин IRF и STAT запускается специфичными киназами, включая TBK1 и IKKε для IRF3 и IRF7 (Рис. 1), а также JAK1 и TYK2 для STAT1 и STAT2 (Рис. 2), которые активизируются опосля инициирования передачи сигналов. Эти киназы тоже стали факторами владельцев, испытывающими давление со стороны вирусов в ходе их противодействия ИФН, примером чего же является ингибирование TBK1 белком NS4B флавивирусов (Dalrymple et al., 2015), IKKε белком N ареновирусов (Pythoud et al., 2012), JAK1 белком VP40 вируса Эбола (Valmas et al., 2010) и TYK2 белком LMP1 вируса Эпштейна—Барр (Geiger and Martin, 2006). Но регулирование ИФН-ответа средством фосфорилирования не ограничивается лишь транскрипционными факторами, потому что почти все остальные причины владельца, вовлечённые в индукцию ИФН, также регулируются средством фосфорилирования. К примеру, понятно, что оба детектора RIG-I и MDA5 из-за фосфорилирования остаются в деактивированном состоянии, и им требуется действие фосфатазы PP1 для удаления метки ингибирующего фосфорилирования и активации. Представляют энтузиазм статьи Davis et al. (2014) и Mesman et al. (2014) (размещены Cell Host & Microbe в 2015 году), где показано, как вирус кори употребляет две различные стратегии для ингибирования PP1 и поддержания RIG-I и MDA5 в фосфорилированном неактивном состоянии (Рис. 1). Во-1-х, активация вирусом кори лектина DC-SIGN С-типа в дендритных клеточках содействует ассоциации PP1 с ингибитором PP1 I -1 (Mesman et al., 2014). Во-2-х, белок V вируса кори связывается с PP1 и предутверждает опосредованное PP1 дефосфорилирование MDA5 (Davis et al., 2014).
Не считая того, передача интерферонами сигналов подвергается опосредованному фосфорилированием регулированию на различных стадиях, различающихся от стадии активации киназы JAK1/TYK2 и фосфорилирования STAT. К примеру, деградация цепи IFNAR1 сенсора ИФН быть может вызвана путём фосфорилирования специфичных остатков серина (Kumar et al., 2004). Вирусная зараза может индуцировать этот путь деактивации IFNAR1, активируя стресс-киназу PERK и стимулируя фосфорилирование IFNAR1, предотвращающее передачу интерферонами сигналов (Рис. 2), как показано в статье Liu et al. (2009), размещенной Cell Host & Microbe в 2009 году. Иной киназой владельца, которую нередко стремятся деактивировать вирусы, является PKR. Чтоб эта киназа стала активной, ей кроме транскрипционной индукции интерферонами требуется дцРНК. Активированная PKR содействует антивирусному действию ИФН, фосфорилируя фактор инициации трансляции eIF2α и вызывая отключение трансляции. Хотя некие вирусы могут употреблять активацию PKR в собственных собственных интересах (см. Стратегию 8), большая часть из их шифрует ингибиторы PKR — от секвестрирующих дцРНК белков до ингибиторов киназной активности PKR, неверных субстратов PKR (см. Стратегию 9) либо активатора фосфатаз, которые дефосфорилируют eIF2α (Langland et al., 2006).
Стратегия 4. Регулирование убиквитинирования и связанных с ним путей
В дополнение к фосфорилированию вирусы действуют на белки, используя их модифицирование убиквитином путём присоединения цепей убиквитина либо убиквитин-подобных молекул. Это не лишь механизм, вызывающий деградацию белков, да и метод регулировать сигнальные пути, опосредуя активацию и/либо рекрутирование белков. Дело в том, что сенсорные пути для индукции ИФН жёстко контролируются активностью огромного количества убиквитин-лигаз и деубиквитинирующих ферментов, которые рекрутируются на сигнальные платформы STING либо MAVS и или нужны для активации этих путей, или содействуют их деактивации. Даже активация RIG-I строго регулируется убиквитинированием. Установлено, что полиубиквитин K63, генерируемый E3-лигазой TRIM25, нужен для олигомеризации RIG-I при связывании RIG-I с вирусной РНК (Рибонуклеиновая кислота — одна из трёх основных макромолекул (две другие — ДНК и белки), которые содержатся в клетках всех живых организмов), а также для следующего взаимодействия с платформой MAVS и приведения её в активное состояние (Gack et al., 2007). Ассоциацию RIG-I с полиубиквитином могут вызывать вирусные антагонисты ИФН, предотвращающие активацию RIG-I, как показано в статье Gack et al. (2009), размещенной Cell Host & Microbe в 2009 году. В данной статье создатели идентифицировали механизм ингибирования RIG-I белком NS1 вируса гриппа. NS1 связывается с белком TRIM25 и предутверждает активность его E3-лигазы, а как следует, и активацию RIG-I синтезированными TRIM25 цепями полиубиквитина K63 (Рис. 1). Ингибирование либо активация остальных E3-лигаз, функционирующих на остальных шагах сигнальных путей ИФН, были продемонстрированы и для остальных вирусов (см. Стратегию 5).
Наиболее общее средство, с помощью которого вирусы вмешиваются в пути, регулирующие убиквитин, использует вирусные протеазы, которые расщепляют полиубиквитиновые цепи, другими словами деубиквитинирующие ферменты, либо DUBA. Это также было проиллюстрировано — в статье Frias-Staheli et al. (2007), размещенной Cell Host & Microbe в 2007 году. В этом исследовании мотив протеазы в N-концевом домене белка L вируса Конго-Крымской геморрагической лихорадки (клещевого буньявируса) характеризуется как деубиквитинирующий (Рис. 1). Экспрессия этого домена в инфицированных вирусом клеточках дерегулирует убиквитин-зависимые пути и ингибирует индукцию ИФН. Любопытно, что этот вирусный домен деубиквитинирующих ферментов не лишь расщепляет убиквитиновые цепи, но также удаляет убиквитин-подобную молекулу ISG15 из белков-мишеней. ISG15 — это ИСГ, структура которого припоминает димер убиквитина и, как убиквитин, ISG15 ковалентно связывается с белками-мишенями в итоге ферментативного процесса, аналогичного процессу убиквитинирования. ISGylation (экспрессия молекулы ISG15 и её конъюгация с белками) является частью ИФН-индуцированного антивирусного ответа, потому что ведёт к ингибированию вируса, используя не весьма ясные пока механизмы. Вирусные DUBA с двойной спецификой к убиквитину и к ISG15 владеют способностью ингибировать ИФН-ответ на 2-ух различных уровнях.
Стратегия 5. Расщепление и деградация
Не считая того, было показано, что почти все вирусные протеазы, которые участвуют в расщеплении и процессинге вирусных полипротеинов, обычных для РНК (Рибонуклеиновая кислота — одна из трёх основных макромолекул (две другие — ДНК и белки), которые содержатся в клетках всех живых организмов)-вирусов с положительной цепью, запускают расщепление причин, принципиальных для ИФН-ответа. К примеру, протеаза вируса гепатита С расщепляет MAVS (Li et al., 2005, Meylan et al., 2005), а протеаза вируса денге — STING (Aguirre et al., 2012, Yu et al., 2012). Напротив, остальные вирусы добиваются тех же результатов без специфичного действия на один единственный фактор. В недавнешней публикации Cell Host & Microbe (Ding et al. (2017)) показано, как один из вирусных белков, в данном случае белок М вируса людского парагриппа типа 3, индуцирует митофагию и направляет целые митохондрии к аутофагосомам, отлично заблокируя генерацию MAVS — митохондриальной сигнальной платформы (Рис. 1).
Вирусы могут вызывать деградацию принципиальных причин ИФН-ответа, ещё и подчиняя для себя убиквитин-протеасомные пути, которые маркируют белки для протеасомной деградации, присоединяя к ним цепи полиубиквитина K48. При всем этом вирусные белки, по-видимому, опять делают мишенями STAT, направляя их в сторону протеасомной деградации. К примеру, в статье Grant et al. (2016), размещенной Cell Host & Microbe в 2016 году, показано, что NS5 вируса Зика, действуя в инфицированных клеточках, направляет человечий STAT2 в сторону протеасомной деградации (Рис. 2). А вот мышиный STAT2 защищён от деградации, чем, видимо, и разъясняется нехорошая репликация вируса Зика у мышей в тех вариантах, когда их система ИФН не подверглась ингибированию либо элиминированию. Любопытно, что подобная специфика владельца в плане деградации людского, но не мышиного STAT2 отмечена в случае с NS5 вируса денге, о чём говорится в наиболее ранешней публикации Cell Host & Microbe (Ashour et al., 2010). Хотя вирусы Зика и денге эволюционно соединены и оба вызывают деградацию STAT2, используя белки NS5, механизмы, с помощью которых они добиваются данной деградации, различны (Grant et al., 2016), что подчеркивает изумительную упругость, которую приходится проявлять вирусам, имея дело с ИФН-ответом. Лентивирусы кодируют вирусные белки, к примеру, ВИЧ (вирус иммунодефицита человека, вызывающий ВИЧ-инфекцию — заболевание, последняя стадия которой известна как синдром приобретённого иммунодефицита СПИД)-1 — VPU и VIF, ВИЧ (вирус иммунодефицита человека, вызывающий ВИЧ-инфекцию — заболевание, последняя стадия которой известна как синдром приобретённого иммунодефицита СПИД)-2 — VPX, которые, как понятно, опосредуют деградацию индуцируемых ИФН антиретровирусных эффекторных причин владельца, таковых как тетерин, APOBEC3G и SAMHD1 (Kirchhoff, 2010).
Для предотвращения антивирусных реакций вирусы могут повлиять и на причины владельца, отличающиеся от белков. Одним из ИФН-индуцированных эффекторных антивирусных путей является система OAС-РНКаза L. OAС — это ИФН-индуцированные ферменты, которые активизируются вирусной дцРНК и потом синтезируют 2′,5′-олигоаденилаты, которые, в свою очередь, активируют латентную РНКазу, РНКазу L, что ведёт к деградации клеточной и вирусной РНК (Рибонуклеиновая кислота — одна из трёх основных макромолекул (две другие — ДНК и белки), которые содержатся в клетках всех живых организмов) и ингибированию вирусной репликации. В статье Zhao et al. (2012), размещенной Cell Host & Microbe в 2012 году, показано, как коронавирус, мышиный вирус гепатита (MHV), использя вирусный фермент с активностью 2′,5′-фосфодиэстеразы, вызывает деградацию товаров OAС и отлично перекрывает антивирусный путь РНКазы L (Рис. 2).
Стратегия 6. Отключение транскрипции
Вирусное вмешательство в транскрипцию владельца — это обыденный для вирусов механизм. Они используют его, чтоб предупредить ответы владельца на вирусную заразу, включая те, в которых участвует антивирусная система ИФН, зависящая от транскрипционной индукции ИФН и ИСГ. В 2-ух публикациях Cell Host & Microbe (Ферарри et al., 2014, Fonseca et al., 2012) проиллюстрированы некие методы, используемые вирусами для угнетения транскрипционной индукции антивирусных генов (Рис. 3). В статье Fonseca et al., 2012 показано, что белок E1A аденовируса связывается с ядерным комплексом владельца, который нужен для моноубиквитинирования гистона H2B по лизину 120, и диссоциирует его. В отсутствие обозначенной эпигенетической регуляции, которая отвечает за открытие хроматина для обеспечения транскрипции, ИФН не способен активировать транскрипцию ИСГ. В статье Ферарри et al. (2014) описано увлекательное открытие: малый белок e1a аденовируса образует комплекс с ацетилазой р300 лизина владельца (host lysine acetylase p300) и опухолевым супрессором RB1, который конденсирует хроматин и подавляет экспрессию антивирусных генов. Не считая того, было показано, что во время инфицирования вирусом гриппа H3N2 имеет пространство обструкция активации хроматина, возникающая благодаря вирусному белку NS1, С-конец которого имитирует хвост гистона и вмешивается в функционирование гистонов (Marazzi et al., 2012).
Набросок 3. Примеры вирусных стратегий ингибирования экспрессии генов владельца.
Экспрессия генов владельца показана зелёными стрелками. Вирусные пути противодействия и экспрессия вирусных белков представлены чёрными линиями и стрелками. Числа указывают на определенную стратегию, описанную в тексте.
Стратегия 7. Регулирование процессинга и «контрабандного» трафика РНК (Рибонуклеиновая кислота — одна из трёх основных макромолекул (две другие — ДНК и белки), которые содержатся в клетках всех живых организмов)
В дополнение к транскрипционному вмешательству вирусы могут предотвращать экспрессию генов владельца путём постранскрипционного ингибирования процессинга клеточной РНК (Рибонуклеиновая кислота — одна из трёх основных макромолекул (две другие — ДНК и белки), которые содержатся в клетках всех живых организмов) и «контрабандного» трафика. В целом, это ингибирование, по-видимому, неспецифическое, примером чего же являются белок NS1 вируса гриппа, предотвращающий соответствующую терминацию и полиаденилирование клеточной мРНК (Nemeroff et al., 1998), и белок М VSV, который ингибирует экспорт РНК (Рибонуклеиновая кислота — одна из трёх основных макромолекул (две другие — ДНК и белки), которые содержатся в клетках всех живых организмов) из ядра путём действия на составляющие ядерных пор (von Kobbe et al., 2000). Но время от времени вирусное ингибирование процессинга и экспорта мРНК владельца быть может селективным. В качестве примера можно привести размещенную Cell Host & Microbe статью Gong et al. (2016). В ней описано, как белок ORF10 герпесвируса, ассоциированного с саркомой Капоши, ингибирует экспорт мРНК подмножества транскриптов мРНК владельца на базе их 3′-UTR (Рис. 3). Любопытно, что это подмножество транскриптов владельца, которые специфично держит в ядре ORF10, не относится к классической группы генов владельца, участвующих в сигнатуре ИФН, но соответствует генам, обогащённым для био действий — таковых как митоз, угнетение экспрессии генов, метаболический процесс ДНК (Дезоксирибонуклеиновая кислота — макромолекула, обеспечивающая хранение, передачу из поколения в поколение и реализацию генетической программы развития и функционирования живых организмов), организация хромосом, клеточный цикл и регуляция транскрипции. Это, может быть, — подмножество генов владельца, экспрессия которых способна принести вред репликации герпесвируса.
Стратегия 8. Трансляционное отключение
Почти все вирусы предупреждают экспрессию генов владельца, вызывая трансляционное отключение. Но таковой подход к предотвращению синтеза антивирусных генов просит балансировки, так как вирусы, чтоб создавать белки на базе вирусных мРНК, употребляют этот же клеточный трансляционный механизм, что и мРНК владельца. Увлекательную стратегию отключения трансляции применяет вирус гепатита С. Она описана в статье Garaigorta and Chisari (2009), размещенной Cell Host & Microbe в 2009 году. Данный вирус употребляет достоинства PKR — специфичного ИСГ, активация которого ведёт к общему угнетению трансляции, а означает, и вирусной репликации. Но вирусу гепатита С удаётся так поощрять и употреблять специфику активации PKR, что в ходе вирусной атаки тот ингибирует трансляцию антивирусных эффекторных белков, индуцированных ИФН. Хотя опосредованное PKR фосфорилирование фактора инициации трансляции эукариот eiF2α в основном ингибирует трансляцию в инфицированных вирусом гепатита С клеточках, трансляция вирусного мРНК не угнетается, так как зависит от 5′-внутреннего веб-сайта рибосомального входа (IRES), который нечувствителен к опосредованному PKR трансляционному ингибированию (Рис. 3).
Пикорнавирусы также употребляют вирусный IRES для трансляции вирусной мРНК, и так как IRES-зависимая трансляция является кэп-независимой, эти вирусы, чтоб отключить экспрессию белков, которую производит владелец, штурмуют его причины, нужные для кэп-зависимой трансляции. Это отлично описано в статье Ho et al. (2011), размещенной Cell Host & Microbe в 2011 году. Тут на примере энтеровируса EV71 показано, что вирусная зараза вызывает экспрессию микроРНК-141, которая, в свою очередь, повлияет на экспрессию хозяйского белка eIF4E — критичного компонента в механизме кэп-зависимой трансляции (Рис. 3). Благодаря понижению уровня eIF4E кэп-зависимая трансляция миниатюризируется, не оказывая воздействия на опосредованную IRES кэп-независимую трансляцию. Таковым образом, трансляция эффекторных белков ИФН из мРНК ИСГ ингибируется. Также отлично понятно, что пикорнавирусы ингибируют кэп-зависимую трансляцию путём расщепления участвующих в ней клеточных причин, таковых как eIF4G (Etchison et al., 1982).
Стратегия 9. Ловушки
Не считая того, было показано, что некие виды вирусов кодируют неверные белки, которые изолируют белок владельца от его мишени, не давая ему работать. Традиционные вирусные ловушки, вовлечённые в ингибирование ИФН-ответа, представляют собой кодируемые поксвирусами растворимые сенсоры ИФН — такие как белки B18R вируса коровьей оспы, которые связывают ИФН до его связывания с сенсором ИФН (Symons et al., 1995), и белки K3L, функционирующие как ловушки для субстратов PKR (Beattie et al., 1991). Увлекательная вирусная стратегия сотворения ловушек для ингибирования передачи сигналов ИФН описана в статье Xu et al. (2014), размещенной Cell Host & Microbe в 2014 году. Белок вируса Эбола VP24 соперничает со STAT1 при связывании с ядерным фактором импорта кариоферином α5, отлично ингибируя ядерную транслокацию STAT1 и предотвращая транскрипционную индукцию ИСГ (Рис. 2).
Стратегия 10. Всё имеет значение
Для противодействия ИФН-ответам 9 стратегий вирусам недостаточно. В приведённых ниже публикациях Cell Host & Microbe описано несколько остальных стратегий — таковых, которые, может быть, недозволено подвести под группы, рассмотренные выше, но которые, тем не наименее, тоже добиваются хотимого эффекта, а конкретно — уклонения от действия ИФН-ответа владельца. В статье Zhao et al. (2016) описана деамидаза вируса обычного герпеса, UL37, которая деамидирует два остатка аспарагина в RIG-I, деактивируя этот детектор (Рис. 1). Статья Chatel-Chaix et al. (2016): найдено, что белок NS4B вируса денге вызывает морфологические конфигурации в митохондриях, которые препятствуют их возможности служить в качестве сигнальных платформ для комплексов MAVS (Рис. 1). Статья Lubick et al. (2015): NS5 вирусов Западного Нила и клещевого энцефалита связывается с клеточной дипептидазой (PEPD), которая нужна для правильной поверхностной экспрессии компонента IFNAR1 рецепторов ИФН, и ингибирует её (Рис. 2). О инфецировании вирусом Западного Нила говорится и в статье Mackenzie et al. (2007): этот вирус перераспределяет холестерин (органическое соединение, природный жирный, липофильный спирт, содержащийся в клеточных мембранах всех живых организмов за исключением безъядерных) от плазматической мембраны к мембранам вирусной репликации, что ведёт к ингибированию активации JAK/STAT путём интерферонной передачи сигналов (Рис. 2). В статье Bhattacharyya et al. (2013) показано, как вирусы с оболочкой употребляют инкорпорирование фосфатидилсерина на свои мембраны, чтоб, вступая в контакт с TAM-рецепторами в дендритных клеточках, играющими роль негативных регуляторов интерферонной передачи сигналов, активировать их (Рис. 2). Любопытно, что оппортунистические вирусы могут влиять на способность остальных вирусов ингибировать ИФН. Это описано в статье Zuniga et al. (2008): её создатели нашли, что при приобретенной инфекции (Термин означает различные виды взаимодействия чужеродных микроорганизмов с организмом человека), вызываемой LCMV, мыши стают наиболее восприимчивыми к мышиной цитомегаловирусной инфекции (Термин означает различные виды взаимодействия чужеродных микроорганизмов с организмом человека) — за счёт LCMV-опосредованного ингибирования индукции ИФН плазмоцитоидными дендритными клеточками (пДК) (Рис. 1).
Заключительные замечания
В данном обзоре мы, используя в качестве примеров публикации Cell Host & Microbe, обобщили почти все методы, с помощью которых вирусы избегают действия ИФН-ответа владельца и ингибируют его, чтоб сделать удачные циклы собственной репликации в теле владельца. Необходимо отметить, как много стратегий было создано вирусами для противодействия системе ИФН, и, похоже, существует много ещё не открытых нами устройств противодействия ИФН. То, что для ослабления ИФН-ответа отдельные вирусы употребляют несколько устройств, по-видимому, гласит о наличии у их потребности ингибировать этот антивирусный ответ владельца в нескольких точках, чтоб, отлично размножаясь, перебегать к новеньким обладателям. Расширяя наши познания о взаимодействиях вирус — владелец, влияющих на индукцию и ингибирование ИФН-ответов, мы сможем отыскивать оптимальные методы внесения в эти взаимодействия поправок, дающих достоинства владельцу, что, может быть, дозволит создавать новейшие антивирусные препараты и вакцины.
Литература
1. Aguirre S., Maestre A.M., Pagni S., Patel J.R., Savage T., Gutman D., Maringer K., Bernal-Rubio D., Shabman R.S., Simon V., et al.
DENV inhibits type I IFN production in infected cells by cleaving human STING.
PLoS Pathog. 2012; 8: e1002934
2. Andrejeva J., Childs K.S., Young D.F., Carlos T.S., Stock N., Goodbourn S., Randall R.E.
The V proteins of paramyxoviruses bind the IFN-inducible RNA helicase, mda-5, and inhibit its activation of the IFN-beta promoter.
Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2004; 101: 17264-17269
3. Ashour J., Morrison J., Laurent-Rolle M., Belicha-Villanueva A., Plumlee C.R., Bernal-Rubio D., Williams K.L., Harris E., Fernandez-Sesma A., Schindler C., García-Sastre A.
Mouse STAT2 restricts early dengue virus replication.
Cell Host Microbe. 2010; 8: 410-421
4. Beattie E., Tartaglia J., Paoletti E.
Vaccinia virus-encoded eIF-2 α homolog abrogates the antiviral effect of interferon.
Virology. 1991; 183: 419-422
5. Bhattacharyya S., Zagórska A., Lew E.D., Shrestha B., Rothlin C.V., Naughton J., Diamond M.S., Lemke G., Young J.A.
Enveloped viruses disable innate immune responses in dendritic cells by direct activation of TAM receptors.
Cell Host Microbe. 2013; 14: 136-147
6. Chatel-Chaix L., Cortese M., Romero-Brey I., Bender S., Neufeldt C.J., Fischl W., Scaturro P., Schieber N., Schwab Y., Fischer B., et al.
Dengue Virus Perturbs Mitochondrial Morphodynamics to Dampen Innate Immune Responses.
Cell Host Microbe. 2016; 20: 342-356
7. Chen Q., Sun L., Chen Z.J.
Regulation and function of the cGAS-STING pathway of cytosolic DNA sensing.
Nat. Immunol. 2016; 17: 1142-1149
8. Daffis S., Szretter K.J., Schriewer J., Li J., Youn S., Errett J., Lin T.Y., Schneller S., Zust R., Dong H., et al.
2′-O methylation of the viral mRNA cap evades host restriction by IFIT family members.
Nature. 2010; 468: 452-456
9. Dalrymple N.A., Cimica V., Mackow E.R.
Dengue virus NS proteins inhibit RIG-I/MAVS signaling by blocking TBK1/IRF3 phosphorylation: Dengue virus serotype 1 NS4A is a unique interferon-regulating virulence determinant.
MBio. 2015; 6 (e00553—e15)
10. Davis M.E., Wang M.K., Rennick L.J., Full F., Gableske S., Mesman A.W., Gringhuis S.I., Geijtenbeek T.B., Duprex W.P., Gack M.U.
Antagonism of the phosphatase PP1 by the measles virus V protein is required for innate immune escape of MDA5.
Cell Host Microbe. 2014; 16: 19-30
11. Ding B., Zhang L., Li Z., Zhong Y., Tang Q., Qin Y., Chen M.
The matrix protein of human parainfluenza virus type 3 induces mitophagy that suppresses interferon responses.
Cell Host Microbe. 2017; 21: 538-547.e4
12. Dupuis S., Jouanguy E., Al-Hajjar S., Fieschi C., Al-Mohsen I.Z., Al-Jumaah S., Yang K., Chapgier A., Eidenschenk C., Eid P., et al.
Impaired response to interferon-alpha/beta and lethal viral disease in human STAT1 deficiency.
Nat. Genet. 2003; 33: 388-391
13. Durbin J.E., Hackenmiller R., Simon M.C., Levy D.E.
Targeted disruption of the mouse Stat1 gene results in compromised innate immunity to viral disease.
Cell. 1996; 84: 443-450
14. Etchison D., Milburn S.C., Edery I., Sonenberg N., Hershey J.W.
Inhibition of HeLa cell protein synthesis following poliovirus infection correlates with the proteolysis of a 220,000-dalton polypeptide associated with eucaryotic initiation factor 3 and a cap binding protein complex.
J. Biol. Chem. 1982; 257: 14806-14810
15. Fan L., Briese T., Lipkin W.I.
Z proteins of New World arenaviruses bind RIG-I and interfere with type I interferon induction.
J. Virol. 2010; 84: 1785-1791
16. Ферарри R., Gou D., Jawdekar G., Johnson S.A., Nava M., Su T., Yousef A.F., Zemke N.R., Pellegrini M., Kurdistani S.K., Berk A.J.
Adenovirus small E1A employs the lysine acetylases p300/CBP and tumor suppressor Rb to repress select host genes and promote productive virus infection.
Cell Host Microbe. 2014; 16: 663-676
17. Fonseca G.J., Thillainadesan G., Yousef A.F., Ablack J.N., Mossman K.L., Torchia J., Mymryk J.S.
Adenovirus evasion of interferon-mediated innate immunity by direct antagonism of a cellular histone posttranslational modification.
Cell Host Microbe. 2012; 11: 597-606
18. Frias-Staheli N., Giannakopoulos N.V., Kikkert M., Taylor S.L., Bridgen A., Paragas J., Richt J.A., Rowland R.R., Schmaljohn C.S., Lenschow D.J., et al.
Ovarian tumor domain-containing viral proteases evade ubiquitin- and ISG15-dependent innate immune responses.
Cell Host Microbe. 2007; 2: 404-416
19. Fu Y.Z., Su S., Gao Y.Q., Wang P.P., Huang Z.F., Hu M.M., Luo W.W., Li S., Luo M.H., Wang Y.Y., Shu H.B.
Human Cytomegalovirus Tegument Protein UL82 Inhibits STING-Mediated Signaling to Evade Antiviral Immunity.
Cell Host Microbe. 2017; 21: 231-243
20. Gack M.U., Shin Y.C., Joo C.H., Urano T., Liang C., Sun L., Takeuchi O., Akira S., Chen Z., Inoue S., Jung J.U.
TRIM25 RING-finger E3 ubiquitin ligase is essential for RIG-I-mediated antiviral activity.
Nature. 2007; 446: 916-920
21. Gack M.U., Albrecht R.A., Urano T., Inn K.S., Huang I.C., Carnero E., Farzan M., Inoue S., Jung J.U., García-Sastre A.
Influenza A virus NS1 targets the ubiquitin ligase TRIM25 to evade recognition by the host viral RNA sensor RIG-I.
Cell Host Microbe. 2009; 5: 439-449
22. Garaigorta U., Chisari F.V.
Hepatitis C virus blocks interferon effector function by inducing protein kinase R phosphorylation.
Cell Host Microbe. 2009; 6: 513-522
23. Geiger T.R., Martin J.M.
The Epstein-Barr virus-encoded LMP-1 oncoprotein negatively affects Tyk2 phosphorylation and interferon signaling in human B cells.
J. Virol. 2006; 80: 11638-11650
24. Gong D., Kim Y.H., Xiao Y., Du Y., Xie Y., Lee K.K., Feng J., Farhat N., Zhao D., Shu S., et al.
A Herpesvirus Protein Selectively Inhibits Cellular mRNA Nuclear Export.
Cell Host Microbe. 2016; 20: 642-653
25. Goodfellow I.
The genome-linked protein VPg of vertebrate viruses — a multifaceted protein.
Curr. Opin. Virol. 2011; 1: 355-362
26. Grant A., Ponia S.S., Tripathi S., Balasubramaniam V., Miorin L., Sourisseau M., Schwarz M.C., Sánchez-Seco M.P., Evans M.J., Best S.M., García-Sastre A.
Zika Virus Targets Human STAT2 to Inhibit Type I Interferon Signaling.
Cell Host Microbe. 2016; 19: 882-890
27. Habjan M., Andersson I., Klingström J., Schümann M., Martin A., Zimmermann P., Wagner V., Pichlmair A., Schneider U., Mühlberger E., et al.
Processing of genome 5′ termini as a strategy of negative-strand RNA viruses to avoid RIG-I-dependent interferon induction.
PLoS ONE. 2008; 3: e2032
28. Ho B.C., Yu S.L., Chen J.J., Chang S.Y., Yan B.S., Hong Q.S., Singh S., Kao C.L., Chen H.Y., Su K.Y., et al.
Enterovirus-induced miR-141 contributes to shutoff of host protein translation by targeting the translation initiation factor eIF4E.
Cell Host Microbe. 2011; 9: 58-69
29. Honda K., Yanai H., Negishi H., Asagiri M., Sato M., Mizutani T., Shimada N., Ohba Y., Takaoka A., Yoshida N., Taniguchi T.
IRF-7 is the master regulator of type-I interferon-dependent immune responses.
Nature. 2005; 434: 772-777
30. Hwang S., Kim K.S., Flano E., Wu T.T., Tong L.M., Park A.N., Song M.J., Sanchez D.J., O’Connell R.M., Cheng G., Sun R.
Conserved herpesviral kinase promotes viral persistence by inhibiting the IRF-3-mediated type I interferon response.
Cell Host Microbe. 2009; 5: 166-178
31. Kato H., Takeuchi O., Sato S., Yoneyama M., Yamamoto M., Matsui K., Uematsu S., Jung A., Kawai T., Ishii K.J., et al.
Differential roles of MDA5 and RIG-I helicases in the recognition of RNA viruses.
Nature. 2006; 441: 101-105
32. Kawai T., Akira S.
TLR signaling.
Cell Death Differ. 2006; 13: 816-825
33. Kirchhoff F.
Immune evasion and counteraction of restriction factors by HIV-1 and other primate lentiviruses.
Cell Host Microbe. 2010; 8: 55-67
34. Kumar K.G., Krolewski J.J., Fuchs S.Y.
Phosphorylation and specific ubiquitin acceptor sites are required for ubiquitination and degradation of the IFNAR1 subunit of type I interferon receptor.
J. Biol. Chem. 2004; 279: 46614-46620
35. Langland J.O., Cameron J.M., Heck M.C., Jancovich J.K., Jacobs B.L.
Inhibition of PKR by RNA and DNA viruses.
Virus Res. 2006; 119: 100-110
36. Laurent-Rolle M., Morrison J., Rajsbaum R., Macleod J.M.L., Pisanelli G., Pham A., Ayllon J., Miorin L., Martinez C., tenOever B.R., García-Sastre A.
The interferon signaling antagonist function of yellow fever virus NS5 protein is activated by type I interferon.
Cell Host Microbe. 2014; 16: 314-327
37. Li X.D., Sun L., Seth R.B., Pineda G., Chen Z.J.
Hepatitis C virus protease NS3/4A cleaves mitochondrial antiviral signaling protein off the mitochondria to evade innate immunity.
Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2005; 102: 17717-17722
38. Li T., Chen J., Cristea I.M.
Human cytomegalovirus tegument protein pUL83 inhibits IFI16-mediated DNA sensing for immune evasion.
Cell Host Microbe. 2013; 14: 591-599
39. Li X.D., Wu J., Gao D., Wang H., Sun L., Chen Z.J.
Pivotal roles of cGAS-cGAMP signaling in antiviral defense and immune adjuvant effects.
Science. 2013; 341: 1390-1394
40. Liu J., HuangFu W.C., Kumar K.G., Qian J., Casey J.P., Hamanaka R.B., Grigoriadou C., Aldabe R., Diehl J.A., Fuchs S.Y.
Virus-induced unfolded protein response attenuates antiviral defenses via phosphorylation-dependent degradation of the type I interferon receptor.
Cell Host Microbe. 2009; 5: 72-83
41. Liu S.W., Katsafanas G.C., Liu R., Wyatt L.S., Moss B.
Poxvirus decapping enzymes enhance virulence by preventing the accumulation of dsRNA and the induction of innate antiviral responses.
Cell Host Microbe. 2015; 17: 320-331
42. Lubick K.J., Robertson S.J., McNally K.L., Freedman B.A., Rasmussen A.L., Taylor R.T., Walts A.D., Tsuruda S., Sakai M., Ishizuka M., et al.
Flavivirus antagonism of type I interferon signaling reveals prolidase as a regulator of IFNAR1 surface expression.
Cell Host Microbe. 2015; 18: 61-74
43. Luthra P., Ramanan P., Mire C.E., Weisend C., Tsuda Y., Yen B., Liu G., Leung D.W., Geisbert T.W., Ebihara H., et al.
Mutual antagonism between the Ebola virus VP35 protein and the RIG-I activator PACT determines infection outcome.
Cell Host Microbe. 2013; 14: 74-84
44. Mackenzie J.M., Khromykh A.A., Parton R.G.
Cholesterol manipulation by West Nile virus perturbs the cellular immune response.
Cell Host Microbe. 2007; 2: 229-239
45. Marazzi I., Ho J.S., Kim J., Manicassamy B., Dewell S., Albrecht R.A., Seibert C.W., Schaefer U., Jeffrey K.L., Prinjha R.K., et al.
Suppression of the antiviral response by an influenza histone mimic.
Nature. 2012; 483: 428-433
46. Mesman A.W., Zijlstra-Willems E.M., Kaptein T.M., de Swart R.L., Davis M.E., Ludlow M., Duprex W.P., Gack M.U., Gringhuis S.I., Geijtenbeek T.B.
Measles virus suppresses RIG-I-like receptor activation in dendritic cells via DC-SIGN-mediated inhibition of PP1 phosphatases.
Cell Host Microbe. 2014; 16: 31-42
47. Meylan E., Curran J., Hofmann K., Moradpour D., Binder M., Bartenschlager R., Tschopp J.
Cardif is an adaptor protein in the RIG-I antiviral pathway and is targeted by hepatitis C virus.
Nature. 2005; 437: 1167-1172
48. Miller S., Krijnse-Locker J.
Modification of intracellular membrane structures for virus replication.
Nat. Rev. Microbiol. 2008; 6: 363-374
49. Nemeroff M.E., Barabino S.M., Li Y., Keller W., Krug R.M.
Influenza virus NS1 protein interacts with the cellular 30 kDa subunit of CPSF and inhibits 3’end formation of cellular pre-mRNAs.
Mol. Cell. 1998; 1: 991-1000
50. Pichlmair A., Schulz O., Tan C.P., Näslund T.I., Liljeström P., Weber F., Reis e Sousa C.
RIG-I-mediated antiviral responses to single-stranded RNA bearing 5′-phosphates.
Science. 2006; 314: 997-1001
51. Pythoud C., Rodrigo W.W., Pasqual G., Rothenberger S., Martínez-Sobrido L., de la Torre J.C., Kunz S.
Arenavirus nucleoprotein targets interferon regulatory factor-activating kinase IKKε.
J. Virol. 2012; 86: 7728-7738
52. Rodriguez J.J., Parisien J.P., Horvath C.M.
Nipah virus V protein evades alpha and gamma interferons by preventing STAT1 and STAT2 activation and nuclear accumulation.
J. Virol. 2002; 76: 11476-11483
53. Sato M., Tanaka N., Hata N., Oda E., Taniguchi T.
Involvement of the IRF family transcription factor IRF-3 in virus-induced activation of the IFN-β gene.
FEBS Lett. 1998; 425: 112-116
54. Shaw M.L., García-Sastre A., Palese P., Basler C.F.
Nipah virus V and W proteins have a common STAT1-binding domain yet inhibit STAT1 activation from the cytoplasmic and nuclear compartments, respectively.
J. Virol. 2004; 78: 5633-5641
55. Stuart J.H., Sumner R.P., Lu Y., Snowden J.S., Smith G.L.
Vaccinia Virus Protein C6 Inhibits Type I IFN Signalling in the Nucleus and Binds to the Transactivation Domain of STAT2.
PLoS Pathog. 2016; 12: e1005955
56. Symons J.A., Alcamí A., Smith G.L.
Vaccinia virus encodes a soluble type I interferon receptor of novel structure and broad species specificity.
Cell. 1995; 81: 551-560
57. Valmas C., Grosch M.N., Schümann M., Olejnik J., Martinez O., Best S.M., Krähling V., Basler C.F., Mühlberger E.
Marburg virus evades interferon responses by a mechanism distinct from ebola virus.
PLoS Pathog. 2010; 6: e1000721
58. Varga Z.T., Grant A., Manicassamy B., Palese P.
Influenza virus protein PB1-F2 inhibits the induction of type I interferon by binding to MAVS and decreasing mitochondrial membrane potential.
J. Virol. 2012; 86: 8359-8366
59. Venkataraman T., Valdes M., Elsby R., Kakuta S., Caceres G., Saijo S., Iwakura Y., Barber G.N.
Loss of DExD/H box RNA helicase LGP2 manifests disparate antiviral responses.
J. Immunol. 2007; 178: 6444-6455
60. Versteeg G.A., García-Sastre A.
Viral tricks to grid-lock the type I interferon system.
Curr. Opin. Microbiol. 2010; 13: 508-516
61. Vidy A., Chelbi-Alix M., Blondel D.
Rabies virus P protein interacts with STAT1 and inhibits interferon signal transduction pathways.
J. Virol. 2005; 79: 14411-14420
62. von Kobbe C., van Deursen J.M., Rodrigues J.P., Sitterlin D., Bachi A., Wu X., Wilm M., Carmo-Fonseca M., Izaurralde E., Carmo-Fonseca M., Izaurralde E.
Vesicular stomatitis virus matrix protein inhibits host cell gene expression by targeting the nucleoporin Nup98.
Mol. Cell. 2000; 6: 1243-1252
63. Weber M., Sediri H., Felgenhauer U., Binzen I., Bänfer S., Jacob R., Brunotte L., García-Sastre A., Schmid-Burgk J.L., Schmidt T., et al.
Influenza virus adaptation PB2-627K modulates nucleocapsid inhibition by the pathogen sensor RIG-I.
Cell Host Microbe. 2015; 17: 309-319
64. Wu J.J., Li W., Shao Y., Avey D., Fu B., Gillen J., Хэнд T., Ma S., Liu X., Miley W., et al.
Inhibition of cGAS DNA Sensing by a Herpesvirus Virion Protein.
Cell Host Microbe. 2015; 18: 333-344
65. Xu W., Edwards M.R., Borek D.M., Feagins A.R., Mittal A., Alinger J.B., Berry K.N., Yen B., Hamilton J., Brett T.J., et al.
Ebola virus VP24 targets a unique NLS binding site on karyopherin alpha 5 to selectively compete with nuclear import of phosphorylated STAT1.
Cell Host Microbe. 2014; 16: 187-200
66. Yu C.Y., Chang T.H., Liang J.J., Chiang R.L., Lee Y.L., Liao C.L., Lin Y.L.
Dengue virus targets the adaptor protein MITA to subvert host innate immunity.
PLoS Pathog. 2012; 8: e1002780
67. Zhao L., Jha B.K., Wu A., Elliott R., Ziebuhr J., Gorbalenya A.E., Silverman R.H., Weiss S.R.
Antagonism of the interferon-induced OAS-RNase L pathway by murine coronavirus ns2 protein is required for virus replication and liver pathology.
Cell Host Microbe. 2012; 11: 607-616
68. Zhao J., Zeng Y., Xu S., Chen J., Shen G., Yu C., Knipe D., Yuan W., Peng J., Xu W., et al.
A Viral Deamidase Targets the Helicase Domain of RIG-I to Block RNA-Induced Activation.
Cell Host Microbe. 2016; 20: 770-784
69. Zuniga E.I., Liou L.Y., Mack L., Mendoza M., Oldstone M.B.
Persistent virus infection inhibits type I interferon production by plasmacytoid dendritic cells to facilitate opportunistic infections.
Cell Host Microbe. 2008; 4: 374-386